Séquençage haut débit ciblé du gène CYP2D6 dans le cadre de la pharmacogénétique de l’éliglustat indiqué dans la maladie de Gaucher de type 1 - Rapport d'évaluation
Haute Autorité de santé — Licence Ouverte / Etalab 2.0. Publication d'origine, 24 juillet 2026.
Texte officiel intégral
Ci-dessous, le corps complet de la publication de Haute Autorité de santé, reproduit sans modification. La Licence Ouverte / Etalab 2.0 en autorise expressément la reproduction, à la seule condition d'en mentionner la paternité.
Le périmètre d’évaluation consistait à définir les variants génétiques d’intérêt du CYP2D6 à rechercher afin de déterminer le statut métaboliseur des patients candidats au traitement par éliglustat ainsi qu’à préciser la place du SHD dans la stratégie de prise en charge, par rapport aux techniques ciblées.
Méthode
La méthode d’évaluation repose sur une analyse de la littérature scientifique et des documents de référence disponibles. Elle intègre également les avis d’experts ainsi que les contributions des parties prenantes et de l’Agence de la biomédecine.
Résultats - Conclusions
Considérant l’ensemble des éléments recueillis et analysés, la Haute Autorité de santé estime que l’acte de séquençage haut débit ciblé du gène CYP2D6, réalisé dans le cadre de la pharmacogénétique chez des patients adultes et pédiatriques (âgés de 6 à moins de 18 ans et pesant au moins 15kg) atteints d’une maladie de Gaucher de Type 1 et candidats à un traitement par éliglustat est justifiée.
L’analyse du gène CYP2D6 permet d’identifier les variants génétiques constitutionnels influençant le métabolisme de l’éliglustat, afin de déterminer le statut métaboliseur prédit (phénotype) du patient à partir d’un score d’activité ( Activity Score ). Les différents statuts métaboliseurs sont définis comme suit :
- métaboliseur indéterminé : lorsque les résultats génotypiques disponibles ne permettent pas une attribution fiable du phénotype.
Les principaux variants recherchés comprennent les Single nucleotide polymorphism rs16947, rs1135840, rs35742686, rs3892097, rs5030655, rs5030656, rs1065852, rs28371706, rs59421388, rs61736512, rs1058164 et rs28371725, ainsi que les variations du nombre de copies permettant d’identifier les allèles CYP2D6 *2, *3, *4, *5, *6, *9, *10, *17, *29 et *41, ainsi que les duplications et multiplications du gène. Leur analyse est réalisée à partir d'un échantillon de sang total ou de salive.
La HAS considère que l’analyse du gène CYP2D6 en phase préthérapeutique est indispensable chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 candidats à un traitement par éliglustat. La HAS considère que l’analyse du gène CYP2D6 par séquençage haut débit ciblé permet d’identifier les variants génétiques constitutionnels influençant l’activité métabolique chez le patient. Cette analyse est nécessaire pour déterminer l’éligibilité à l’éliglustat et, le cas échéant, adapter la posologie ou contre-indiquer le traitement en fonction du statut métaboliseur CYP2D6 du patient. L’analyse du gène CYP2D6 est justifiée, compte tenu du risque de trouble du rythme cardiaque chez les patients métaboliseurs lents, exposés à un risque de surdosage.
- chez les patients présentant un phénotype de métaboliseur ultrarapide du CYP2D6 ou un phénotype de métaboliseur indéterminé ;
- chez les patients présentant un phénotype de métaboliseur rapide ou intermédiaire du CYP2D6 et recevant simultanément un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 ET un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A ;
- chez les patients présentant un phénotype de métaboliseur rapide du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique sévère ;
- chez les patients présentant un phénotype de métaboliseur rapide du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée ET recevant simultanément un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 ;
- chez les patients présentant un phénotype de métaboliseur lent du CYP2D6 et recevant simultanément un inhibiteur puissant du CYP3A.
Chez l’adulte, la posologie de l’éliglustat est à adapter selon le phénotype du CYP2D6 :
- 84 mg d’éliglustat deux fois par jour chez les patients présentant des phénotypes de métaboliseur intermédiaire ou métaboliseur rapide ;
- 84 mg d’éliglustat une fois par jour chez les patients présentant un phénotype de métaboliseur lent.
Chez les enfants âgés de 6 à moins de 18 ans, la posologie de l’éliglustat est adaptée en fonction du phénotype du CYP2D6 et du poids corporel.
- Pour un poids corporel ≥ 50 kg : 84 mg d’éliglustat deux fois par jour chez les patients présentant un phénotype de métaboliseur intermédiaire ou de métaboliseur rapide ;
- Pour un poids corporel compris entre 25 et 50 kg : 84 mg d’éliglustat deux fois par jour chez les patients présentant un phénotype de métaboliseur intermédiaire ou de métaboliseur rapide ;
- 42 mg d’éliglustat une fois par jour chez les patients présentant un phénotype de métaboliseur lent.
- Pour un poids corporel compris entre 15 et 25 kg : 42 mg d’éliglustat deux fois par jour chez les patients présentant un phénotype de métaboliseur intermédiaire ou de métaboliseur rapide ;
- 21 mg d’éliglustat une fois par jour chez les patients présentant un phénotype de métaboliseur lent.
Concernant l’analyse des gènes, la HAS précise que celle-ci doit comprendre les régions codantes et leurs jonctions, ainsi que certaines régions non codantes si nécessaire.
Concernant la pertinence du recours aux analyses de panels de gènes par SHD, la HAS considère qu’en l’absence de preuve de supériorité du SHD par rapport aux techniques ciblées de discrimination allélique, le choix de la méthode analytique doit reposer sur sa capacité à déterminer de manière fiable le génotype et le phénotype du patient.
Fin du texte officiel repris
Source :Haute Autorité de santé, publié le — Licence Ouverte / Etalab 2.0.
Consulter la publication d'originehttps://www.has-sante.fr/jcms/p_4238099/fr/sequencage-haut-debit-cible-du-gene-cyp2d6-dans-le-cadre-de-la-pharmacogenetique-de-l-eliglustat-indique-dans-la-maladie-de-gaucher-de-type-1-rapport-d-evaluation
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Sources
- Séquençage haut débit ciblé du gène CYP2D6 dans le cadre de la pharmacogénétique de l’éliglustat indiqué dans la maladie de Gaucher de type 1 - Rapport d'évaluation
- Décision n°2026.0143/DC/SEAP du 23 juillet 2026 du collège de la HAS portant adoption du rapport d’évaluation technologique intitulé « Séquençage haut débit ciblé du gène CYP2D6 dans le cadre de la pharmacogénétique de l’éliglustat indiqué dans la maladie de Gaucher de type 1 »
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